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藥王如何養(yǎng)成？影響的要素太多太多。藥企需要有足夠的研發(fā)實(shí)力，對(duì)于疾病治療的理解絕對(duì)超前．．．．．．甚至，還需要具備＂力排眾議＂的能力。
新晉百億美金藥王達(dá)雷妥尤單抗，就在上演這一幕。
５月２０日，強(qiáng)生旗下達(dá)雷妥尤單抗，獲得ＦＤＡ腫瘤藥物顧問委員會(huì)（ＯＤＡＣ）６：２的投票支持，用于高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（ＨＲ－ＳＭＭ）的適應(yīng)癥。
雖然能否獲批還需ＦＤＡ拍板，但這仍然意味著，其有可能進(jìn)一步改寫多發(fā)性骨髓瘤早治領(lǐng)域的游戲規(guī)則，治療關(guān)口前移至無癥狀的癌前階段，將＂觀察等待＂的高危ＳＭＭ患者納入主動(dòng)干預(yù)范疇。畢竟，獲得ＯＤＡＣ認(rèn)可，距離成功只差臨門一腳。
但事實(shí)上，該適應(yīng)癥的研發(fā)，并不是一帆風(fēng)順，而是爭(zhēng)議不斷，最核心的焦點(diǎn)是：早期干預(yù)是否必要？延緩進(jìn)展是否等于臨床獲益？ＦＤＡ專家委員會(huì)的三重質(zhì)疑，折射出腫瘤早治領(lǐng)域的共性難題。
好在結(jié)果不錯(cuò)，盡管爭(zhēng)議未止且數(shù)據(jù)存疑，但是強(qiáng)生還是說服了多數(shù)專家。
＂力排眾議＂，本質(zhì)也是在治療理念不斷重構(gòu)的變革中，藥企突破傳統(tǒng)診療范式的戰(zhàn)略魄力。達(dá)雷妥尤單抗的突圍歷程或許也在告訴市場(chǎng)，這將是藥企不得不具備的能力。
／ ０１ ／ 爭(zhēng)議未止，強(qiáng)生執(zhí)意＂拓荒＂
多發(fā)性骨髓瘤的癌前狀態(tài)，始終是血液腫瘤領(lǐng)域的一個(gè)爭(zhēng)議焦點(diǎn)。
在病情發(fā)展到ＭＭ之前，很多ＭＭ患者最初的表現(xiàn)就是意義不明的單克隆丙種球蛋白血癥（ＭＵＧＳ），這也是ＭＭ的第一個(gè)階段。
之后，克隆性漿細(xì)胞在骨髓中不斷增殖，逐漸進(jìn)展為ＭＭ的第二個(gè)階段－－陰燃多發(fā)性骨髓瘤（或稱為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤，ＳＭＭ）。這時(shí)疾病還處于惡變的邊緣，患者通常也沒有明顯的癥狀，但骨髓里已經(jīng)有了大量的克隆性漿細(xì)胞。
隨著克隆性漿細(xì)胞進(jìn)一步完成癌變，成為惡性漿細(xì)胞，病情也進(jìn)展為真正的多發(fā)性骨髓瘤。
大多數(shù)ＭＭ患者在發(fā)病前，都會(huì)經(jīng)歷很長(zhǎng)的ＭＵＧＳ和ＳＭＭ階段，ＭＵＧＳ患者和ＳＭＭ患者每年進(jìn)展為ＭＭ的風(fēng)險(xiǎn)大約分別為１％～２％和１０％。
ＳＭＭ作為ＭＭ的無癥狀前驅(qū)階段，雖無ＣＲＡＢ癥狀（高鈣血癥、腎功能不全等），但高危患者３年內(nèi)進(jìn)展為活動(dòng)性ＭＭ的風(fēng)險(xiǎn)超過５０％。然而，在這個(gè)階段，并沒有有效的手段來阻止病情的進(jìn)展，能做的只有觀察等待，在發(fā)展為ＭＭ，出現(xiàn)臨床癥狀后再加以治療。
爭(zhēng)議的核心也在于此，即＂治療必要性＂。反對(duì)者認(rèn)為，ＳＭＭ腫瘤負(fù)荷低，部分患者可能終生無需治療，過早干預(yù)可能導(dǎo)致過度醫(yī)療；支持者則指出，高危ＳＭＭ的生物學(xué)行為已接近活動(dòng)性ＭＭ，早期根除惡性克隆有望實(shí)現(xiàn)＂治愈＂。
這種分歧也體現(xiàn)在臨床實(shí)踐中：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ＮＣＣＮ）指南僅建議高危患者參與臨床試驗(yàn)，而歐盟部分國(guó)家已嘗試有限度的早期干預(yù)。
強(qiáng)生選擇在爭(zhēng)議中＂拓荒＂。
２０２４年ＡＳＨ年會(huì)公布的Ⅲ期Ａｑｕｉｌａ試驗(yàn)顯示，與單純觀察在高危ＳＭＭ患者相比，達(dá)雷妥尤單抗單藥治療高危ＳＭＭ患者，將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低５１％，且早期趨勢(shì)顯示可能延長(zhǎng)患者總生存期。
具體來說，達(dá)雷妥尤單抗治療組總緩解率（ＯＲＲ）達(dá)到了 ６３．４％ ，而主動(dòng)監(jiān)測(cè)組幾乎沒有緩解（對(duì)照組ＯＲＲ約為１％－２％），其中 ８．８％ 的患者達(dá)到了完全緩解（ＣＲ）或更好緩解，對(duì)照組則為０％；無進(jìn)展生存（ＰＦＳ）方面，隨訪中位時(shí)間約６５個(gè)月，達(dá)雷妥尤單抗治療組為 ６３．１％，主動(dòng)監(jiān)測(cè)組為 ４０．８％；五年總生存率（ＯＳ）方面，達(dá)雷妥尤單抗治療組為９３％ ，主動(dòng)監(jiān)測(cè)組為８６．９％。
安全性方面，達(dá)雷妥尤單抗組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更高， 治療中出現(xiàn)的３級(jí)或４級(jí)不良事件（ＴＥＡＥ）為４０．４％，對(duì)照組為３０．１％。
基于此，強(qiáng)生于２０２４年向ＦＤＡ和ＥＭＡ提交申請(qǐng)，尋求批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤皮下制劑用于ＨＲ－ＳＭＭ。若成功，這將是首個(gè)針對(duì)癌前狀態(tài)的ＭＭ療法。
／ ０２ ／ ＦＤＡ三問療效價(jià)值
盡管強(qiáng)生認(rèn)為，高危 ＳＭＭ患者可以從主動(dòng)治療中受益，而僅僅監(jiān)測(cè)是一種不可取的選擇。但也面臨著部分ＦＤＡ專家的質(zhì)疑。
美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的醫(yī)學(xué)博士Ｒａｖｉ Ｍａｄａｎ投出了反對(duì)票，其認(rèn)為，這是一個(gè)更廣泛的問題，貫穿整個(gè)腫瘤學(xué)領(lǐng)域。＂我們每天都在獲得更好的技術(shù)。我們有更多機(jī)會(huì)更早地治療。我再想一遍，我們必須真正退后一步，問問自己，僅僅因?yàn)槲覀兛梢愿绲刂委煟覀儜?yīng)該這樣做嗎？＂
在此次專家審評(píng)會(huì)上，質(zhì)疑主要圍繞以下三點(diǎn)。
其一，入組人群是否真正高危？
ＦＤＡ 指出，Ａｑｕｉｌａ試驗(yàn)中僅４１％患者符合現(xiàn)行高危標(biāo)準(zhǔn)（如ＩＭＷＧ ２０／２／２０模型），也就是說招募了超過一半不符合當(dāng)前高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)的患者。
對(duì)此，強(qiáng)生表示，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都會(huì)錯(cuò)過一些將在前兩三年內(nèi)進(jìn)展的患者，制定的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)格，就會(huì)錯(cuò)過更多的人。因此，該試驗(yàn)采用更寬泛的入組標(biāo)準(zhǔn)，以覆蓋不同高危分層患者，對(duì)照組５０％患者在３年內(nèi)進(jìn)展，提示整體人群風(fēng)險(xiǎn)仍較高，亞組分析顯示各人群獲益一致。
其二，延緩進(jìn)展的臨床意義何在？
ＦＤＡ認(rèn)為，單純推遲進(jìn)展時(shí)間未必能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益，需結(jié)合二線治療ＰＦＳ和ＯＳ數(shù)據(jù)。并且，ＦＤＡ不相信兩個(gè)試驗(yàn)組在５年時(shí)總生存率相差６個(gè)百分點(diǎn)，Ａｑｕｉｌａ試驗(yàn)沒有足夠的把握度來顯示顯著的生存獲益。
對(duì)此，強(qiáng)生反駁稱，對(duì)于一種惰性腫瘤，迄今為止顯示的生存率改善并沒有太多意義，但這種早期治療對(duì)患者的意義相當(dāng)深遠(yuǎn)。
其三，早期治療會(huì)否影響后續(xù)療效？
ＦＤＡ擔(dān)憂，早期使用ＣＤ３８單抗可能誘導(dǎo)耐藥，以及該藥的安全性問題，會(huì)對(duì)后續(xù)治療造成潛在影響。
強(qiáng)生則強(qiáng)調(diào)，Ａｑｕｉｌａ試驗(yàn)中，進(jìn)展后接受含達(dá)雷妥尤單抗治療的患者仍顯示響應(yīng)，且皮下制劑安全性良好（３／４級(jí)不良事件發(fā)生率４０．４％，停藥率僅５．７％）。此外，ＭＭ治療已進(jìn)入多藥聯(lián)合時(shí)代，ＣＤ３８單抗耐藥并非不可克服。
當(dāng)然，盡管存在種種質(zhì)疑，最終６：２的投票結(jié)果，也表明了多數(shù)專家認(rèn)可＂高風(fēng)險(xiǎn)人群的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)＂。
畢竟，當(dāng)一種藥物能將高危ＳＭＭ的５年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)砍半，且毒性相對(duì)可控時(shí)，拒絕治療可能意味著錯(cuò)失良機(jī)。
／ ０３ ／ 重構(gòu)傳統(tǒng)范式的魄力
達(dá)雷妥尤單抗的＂更進(jìn)一步＂，既是科學(xué)突破，也是商業(yè)謀略。
強(qiáng)生的意圖十分清晰，憑借達(dá)雷妥尤單抗在ＭＭ全病程已經(jīng)建立的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步＂吞噬＂癌前市場(chǎng)，構(gòu)建從ＳＭＭ到復(fù)發(fā)難治ＭＭ的治療閉環(huán)。這種全周期覆蓋模式，不僅鞏固其市場(chǎng)地位，更可能重塑臨床實(shí)踐，將ＭＭ防治推向更早階段。
換句話說，若達(dá)雷妥尤單抗最終獲批，其影響可能不止于單一適應(yīng)癥。
一方面，ＳＭＭ治療可以從＂空白＂走向＂標(biāo)準(zhǔn)＂。當(dāng)前ＮＣＣＮ指南僅推薦高危患者入組臨床試驗(yàn)，而達(dá)雷妥尤單抗可能成為首個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療法，推動(dòng)早期干預(yù)理念普及。
這可能會(huì)為強(qiáng)生開辟另一片新戰(zhàn)場(chǎng)，并鞏固其＂全病程霸主＂地位。達(dá)雷妥尤單抗已覆蓋ＭＭ一線誘導(dǎo)、維持治療及２－５線復(fù)發(fā)治療，若再納入ＳＭＭ，將形成＂癌前－一線－復(fù)發(fā)＂的全周期覆蓋。后來者則更需要在療效或給藥方式上實(shí)現(xiàn)新的突破，才可能撼動(dòng)其優(yōu)勢(shì)。
另一方面，這可能會(huì)一進(jìn)步引發(fā)早治策略的連鎖反應(yīng)。強(qiáng)生的開發(fā)和監(jiān)管經(jīng)歷，雖然向我們展示了藥企在進(jìn)行早期癌癥臨床試驗(yàn)時(shí)面臨的更大困難，但也會(huì)激勵(lì)藥企探索肺癌、乳腺癌等癌種的早治藥物，推動(dòng)腫瘤治療加速?gòu)模⒈粍?dòng)應(yīng)戰(zhàn)＂轉(zhuǎn)向＂主動(dòng)出擊＂的新階段。
這對(duì)于患者來說，無異于生存期的質(zhì)的飛躍。當(dāng)然，我們也需警惕過度醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)藥企們不斷推前治療關(guān)口，醫(yī)學(xué)界必須回答，到底是在治愈疾病，還是在制造需求？
達(dá)雷妥尤單抗的答案或許即將揭曉，但整個(gè)行業(yè)的思考，才剛剛開始。
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